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2022年11月29日，我院肿瘤中心乔田奎教授团队与肿瘤基因诊断和生物治疗中心的邹欣教授合作的研究成果“Single-cell analyses reveal the therapeutic effects of ATHENA and its mechanism in rhabdomyosarcoma patient”在国际知名肿瘤学杂志Frontiers in Oncology (IF=5.738) 在线发表。

在该研究中邹欣教授通过自主开发的scSTAR算法，揭示了乔田奎教授团队研发的自体肿瘤全息抗原免疫激活疗法（ATHENA）不仅可以逆转PBMCs中的T细胞的耗竭状态，还可以增强T细胞的中央记忆状态和功能，此外还能促进B细胞中Breg亚群往浆细胞或滤泡状B细胞转化，最终增强了T细胞和B细胞的抗肿瘤效应。

肿瘤疫苗一般分为基因疫苗、基于肽和蛋白质的疫苗、细胞疫苗和其他类型的肿瘤疫苗。作为一种主动的肿瘤免疫治疗方法，自体肿瘤细胞疫苗因免疫原性弱等问题限制了其抗肿瘤免疫反应，导致临床治疗效果不佳。放射治疗与免疫治疗密切相关，可以通过上调免疫细胞表面标志物的表达水平和促进肿瘤相关抗原（TAAs）的暴露和释放来介导免疫刺激效应。因此，开发新一代的自体肿瘤疫苗对于改善肿瘤疫苗疗效具有重要意义。

本研究收集了5例肿瘤患者ATHENA治疗前后的血样，对其中1例脑膜横纹肌肉瘤患者进行ATHENA治疗，在治疗后进行PET-CT评估为完全缓解(CR)，同时对其治疗前后的血样进行单细胞测序并利用scSTAR算法进行深度信息挖掘，其它4例肿瘤患者的血样进行流式细胞检测予以验证。结果发现ATHENA治疗后患者的CD8+ T细胞及CD4+ T细胞的内部状态发生改变，其耗竭状态减弱同时中央记忆功能增强。其次，在CD8+ T细胞中，耗竭分子(例如PDCD1、CTLA4、LAG3、BATF、HAVCR2)的表达下调，记忆分化发育相关分子(例如SELL、CCR7、TBX21、EOMES)的表达上调。此外，在B细胞中，Breg亚群存在向浆细胞或滤泡状B细胞转化的趋势，可能解除其对T细胞的抑制功能，发挥T细胞和B细胞的抗肿瘤效应。另外，通过基因集富集分析、转录因子分析和流式细胞检测还发现ATHENA激活了外周免疫功能及相关转录因子，通过Kaplan-Meier泛癌生存分析发现ATHENA上调的基因对21种肿瘤的预后具有积极影响。这些结果表明自体肿瘤全息抗原免疫激活疗法可能成为肿瘤免疫治疗中一种有效的替代疗法，并为后续开发肿瘤疫苗奠定了基础。

该研究是在上海市医学重点专科（NO. ZK2019B30）的资助下完成。复旦大学附属金山医院肿瘤中心乔田奎教授、邹欣教授和王向东教授为通讯作者，硕士生刘宇峻和肿瘤中心王克为共同第一作者。

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